Zadebiutowała w 1975 roku albumem "Inseparable", który niemal z dnia na dzień wyniósł ją na szczyty popularności, singlowym "This Will Be (An Everlasting Love)" wywalczyła nagrodę Grammy w kategorii Debiut Roku oraz w prestiżowej Najlepsza Wokalistka R&B, tym samym detronizując Arethę Franklin, które od lat otrzymywała to wyróżnienie.
Pod koniec lat 70-tych nagrała wiele piosenek, które stały się przebojami również muzyki pop, jak "I've Got Love on My Mind", "Sophisticated Lady (She's a Different Lady)", "Our Love", "Someone That I Used to Love". Na początku lat 80-tych, jej kariera załamała się ze względu na problem artystki z narkotykami. Jednak już w 1987 Natalie Cole, powraca w wielkim stylu albumem "Everlasting", który tylko w USA sprzedał się w ponad dwu milionach egzemplarzy, przynosząc takie przeboje jak "Jump Start", "I Live for Your Love" i remake utworu Bruce’a Springsteena - Pink Cadillac oraz pamiętny "When I Fall in Love" z repertuaru Nat „King” Cole’a. Sukces tej kompozycji spowodował, iż w 1991 Natalie zdecydowała się nagrać płytę, będącą hołdem dla dokonań ojca - Unforgettable... with Love. Album okazał się największym sukcesem w karierze artystki, przynosząc aż siedem nominacji do Grammy m.in. w kategoriach Album of the Year, Record of the Year and Best Traditional Pop Vocal Performance. Płyta tylko w Stanach osiągnąła rekordowy nakład 5 milionów sztuk.
2000 rok przynosi inne wielkie wydarzenie w karierze artystki. Natalie Cole publikuje autobiograficzną książkę Angel on My Shoulder, która opisuje jej walkę z narkotykami. Na jej podstawie nakręcono pamiętny film "The Natalie Cole Story".
Zamknięcie pewnego etapu w życiu, idzie w parze z kolejnym sukcesami artystycznymi.
W 2002 roku ukazuje się kolejna ważna płyta w jej karierze "Ask a Woman Who Knows", która zawierała doskonałe jazzowe ballady z repertuaru Dinah Washington, Nina Simone i Sarah Vaughan. Płyta była doskonale przyjęta przez krytyków i fanów artystki.
W 2007 roku ukazał się dwudziesty, ostatni studyjny album Natalie Cole – Leavin’. Tym razem Natalie Cole wykonuje standardy muzyki pop, z repertuaru takich artystów, jak: Neil Young, Fiona Apple, Kate Bush, Sting, czy Aretha Franklin.
Natalie Cole dwukrotnie występowała w Polsce. Jej ostatnia wizyta miała miejsce w 2007 roku, podczas Festiwalu Warsaw Summer Jazz Days, gdzie dała pamiętny i porywający występ.
