Mysz Ts65Dn – badania genetyczne związane z zespołem Downa

Najpopularniejszym modelem mysim zespołu Downa jest mysz Ts65Dn, u której część genów odpowiadających genom ludzkiego chromosomu 21. pary występuje w trzech kopiach. Na czym polegają badania genetyczne związane z zespołem Downa przeprowadzane na myszach?

fot. Fotolia

Badania na myszach

Tak jak w całym obszarze badań biomedycznych, najlepiej zbadanym modelem zwierzęcym zespołu Downa jest mysz.

Na początku trzeba powiedzieć, że nie istnieje jeden model mysi zespołu Downa. Wręcz przeciwnie – jest ich wiele. Model idealny choroby nie istnieje.

Warto jednak zaznaczyć, że pełne modelowanie zespołu Downa jest niemożliwe z oczywistych względów. Dotyczy to głównie wyższych funkcji poznawczych występujących wyłącznie u człowieka. Nie można jednak zapominać o tym, że takie procesy jak pamięć, zdolność uczenia się, zachowania lękowe, można w pewnym stopniu śledzić nawet u myszy przy użyciu testów behawioralnych.

Możemy więc dowiedzieć się, jakie geny biorą udział w procesach pamięci, nabywania nowych umiejętności itd.

Jednym ze sposobów poznania funkcji poszczególnych genów są krzyżówki myszy  trisomicznych ze zwierzętami, u których pewne geny zostały wyłączone. Są to tak zwane zwierzęta knock-out.

Mysz Ts65Dn

Najpopularniejszym modelem mysim zespołu Downa jest mysz Ts65Dn, u której część genów odpowiadających genom ludzkiego chromosomu 21. pary występuje w trzech kopiach.

Odwzorowanie trisomii 21. pary chromosomów człowieka u zwierzęcia laboratoryjnego nie jest w pełni możliwe, m.in. z uwagi na zupełnie inny układ genów człowieka i myszy. Mysz ma inny zestaw chromosomów, a geny, które znajdują się na chromosmie 21. pary, są rozrzucone u niej na różnych chromosomach. Oznacza to, że odtworzenie sytuacji identycznej z trisomią 21. pary chromosomów u człowieka na modelu zwierzęcym jest bardzo trudne.

Pomimo pewnych różnic mysz Ts65Dn pozostaje wciąż jednak dobrym modelem zespołu Downa. Jedną  z zalet myszy Ts65Dn jest standaryzacja  tego modelu, który jest używany w różnych laboratoriach na świecie.

Zobacz też: Co jest przyczyną zespołu Downa?

Tą lampą zajrzysz w głąb skóry!

Trzy szczepy myszy – eksperyment

Wyobraźmy sobie, że chcielibyśmy się dowiedzieć, czy pewien gen X (jeden z genów na chromosomie 21. pary) jest wrażliwy na efekt dawki. Żeby to sprawdzić, należy mieć do dyspozycji trzy szczepy myszy. Pierwszy szczep to mysz trisomiczna, która ma potrójny zestaw wielu genów odpowiadający ludzkiemu zespołowi Downa.

Mysz trisomiczna zostaje poddana testom behawioralnym, z których wynika, że ma trudności z radzeniem sobie z wykonaniem pewnych testów behawioralnych. Nie wiemy jednak, który z genów odpowiada za trudności myszy w pokonaniu labiryntu.

Przejdźmy teraz do drugiego szczepu myszy – tym razem z wyłączonym genem X, a jednocześnie z innymi genami występującymi prawidłowo w dwóch kopiach. Okazuje się, że mysz pozbawiona jednej z kopii genu X ma również trudności z pokonaniem labiryntu. Oznacza to, że gen X odgrywa rolę w pewnych procesach poznawczych zwierzęcia.

Próbujmy skrzyżować teraz mysz trisomiczną z myszą pozbawioną genu X. Możemy się spodziewać, że potomstwo takich rodziców będzie miało następujący zestaw genów: gen X występujący w podwójnej – prawidłowej dawce (dwie kopie) oraz pozostałe geny występujące w potrojonej dawce. Podobnie jak w przypadku rodziców, taką mysz poddajemy testowi behawioralnemu. Okazuje się, że w porównaniu do rodziców mysz z dwiema kopiami genu X pokonuje labirynt znacznie szybciej. Dzieje się tak pomimo posiadania nadmiaru innych genów.

Co wynika z eksperymentu?

Wyniki tego eksperymentu można interpretować następująco: gen X wydaje się bardzo ważnym genem odpowiedzialnym za procesy poznawcze. Przywrócenie prawidłowej liczby kopii genu X sprawia, że pewne funkcje poznawcze myszy wracają do normy, pomimo że teoretycznie można byłoby spodziewać się „zakłóceń” ze strony innych genów.

Wreszcie możemy powiedzieć, że gen X jest genem wrażliwym na dawkę. Doświadczenia z zastosowaniem myszy nie mają tutaj wyłącznie charakteru poznawczego – akademickiego, lecz w prostej linii mogą mieć znaczenie w przyszłej terapii zespołu Downa.

Teoretycznie rzecz biorąc, jeśli zostanie opracowany preparat obniżający ekspresję genu X, to możemy się spodziewać poprawy pewnych funkcji poznawczych osób z zespołem Downa.

Zobacz też: Diagnostyka prenatalna - co może prowadzić do decyzji o przerwaniu ciąży?

Gen DYRK1A i próby terapii eksperymentalnej

Jeśli założymy, że gen ten jest genem nadrzędnym w stosunku do kilkuset genów, a mamy na to dowody – regulacja fosforylacji kilkuset genów, to możemy wyobrazić sobie sytuację, w której przywracamy prawidłową funkcję genu DYRK1A, co skutkuje przywróceniem prawidłowej aktywności kilkuset innych genów.

W tym miejscu warto zwrócić uwagę na fakt, że układ hierarchiczny genów sprawia, że oddziaływania horyzontalne pomiędzy genami tracą na znaczeniu. Podstawowym problemem jest przywrócenie prawidłowej funkcji genom kierującym aktywnością innych genów. Przyjęcie układu hierarchicznego genów w zespole Downa ma ogromne znaczenie z punktu widzenia terapii eksperymentalnej, wyznacza horyzont terapeutyczny, który jest możliwy do osiągnięcia. Trudno wyobrazić sobie sytuację, w której chcielibyśmy przywrócić prawidłową aktywność kilkuset genom. Takimi preparatami współczesna farmakologia jednak dzisiaj nie dysponuje.

Wracając do genu DYRK1A, posiada on jeszcze inną zaletę – koduje białko, które jest dość dobrze znane współczesnej biochemii. Jeśli mówimy o kinazach białkowych, to jednocześnie warto pamiętać, że są to białka, dla których opracowano szereg substancji obniżających aktywność – tak zwanych inhibitorów kinaz.

Obecnie trwają prace nad poszukiwaniem inhibitorów kinazy DYRK1A. Duże nadzieje naukowców budzi naturalny inhibitor kinazy DYRK1A – harmina.

Niedawno opublikowano bardzo interesującą pracę dotyczącą oddziaływania harminy na hodowlę komórkową prekursorów neuronów uzyskanych od myszy Ts65Dn, która jest najlepiej zbadanym modelem zespołu Downa. Okazało się, że harmina wpływa na proces dojrzewania prekursorów neuronów, m.in. hamuje przedwczesne dojrzewanie neuronów.

Wydaje się, że to bardzo ważne informacje. Jest sprawą oczywistą, że droga od badań na hodowli komórkowej, do wdrożenia terapii u człowieka, jest bardzo długa. Postawiono jednak już pierwsze kroki na tej drodze. W ostatnich latach wielkie nadzieje wiąże się z modyfikacjami genetycznymi tak zwanych indukowanych komórek macierzystych.

Okazuje się, że można usuwać pewne mutacje metodami biologii molekularnej w komórkach znajdujących się w hodowli, a następnie tak zmodyfikowane komórki ponownie wprowadzić do organizmu.

W przypadku zespołu Downa próbuje się obecnie metodami biologii molekularnej „unieszkodliwić” niektóre z genów występujących w nadmiarze. Są to wyniki najświeższych prac publikowanych w literaturze fachowej. Musimy jednak jeszcze poczekać, zanim eksperymentom z zastosowaniem modyfikowanych komórek macierzystych nadamy status terapii.

Zobacz też: Na czym polegają amniopunkcja, kordocenteza i biopsja trofoblastu?         

Fragment pochodzi z książki „Zespół Downa w XXI wieku” (Stowarzyszenia Rodzin i Opiekunów Osób z Zespołem Downa „Bardziej Kochani”, 2013 r.). Publikacja za zgodą wydawcy.         

SKOMENTUJ
KOMENTARZE (0)