Co jest przyczyną zespołu Downa?

Powszechnie wiadomo, że przyczyną zespołu Downa jest dodatkowy chromosom 21. pary. W dobie współczesnych badań ten wniosek nie jest jednak w pełni zasadny. Co wykazały badania genetyczne w sferze przyczyn powstawania zespołu Downa?

fot. Fotolia

Co powoduje zespół Downa?

Wydaje się, że to pytanie ma banalnie prostą odpowiedź. Od ponad pięćdziesięciu lat wiemy, że przyczyną zespołu Downa jest dodatkowy chromosom 21. pary. Taka odpowiedź byłaby uznana za w pełni prawidłową jeszcze 20 lat temu. Ale już nie dzisiaj.

Od pięćdziesięciu lat nie zmieniło się nic w kwestii najczęstszej aberracji chromosomowej w zespole Downa. Prawdą jest, że u większości dzieci z cechami zespołu Downa znajdziemy trisomię 21. pary chromosomów, nie oznacza to jednak, że jego przyczyną jest istnienie dodatkowego chromosomu. Pytanie o przyczynę zespołu Downa nie może zostać uznane za część dysputy akademickiej, gdyż odpowiedź na to pytanie rzutuje na zagadnienie terapii eksperymentalnej w zespole Downa.

Odkrycie dodatkowego chromosomu u dzieci z zespołem Downa

Kiedy ponad pięćdziesiąt lat temu profesor Jerome Lejeune ogłosił światu, że u dzieci z zespołem Downa występuje dodatkowy chromosom, był to wielki przełom w medycynie. Trzeba jednak rozpatrywać odkrycie Lejeune’a w kontekście możliwości technicznych ówczesnej genetyki.

Technika, jaką dysponowali wtedy genetycy, pozwalała na bardzo powierzchowną ocenę materiału genetycznego człowieka. Pomiędzy możliwościami diagnostycznymi współczesnej genetyki a tamtej genetyki występuje taka różnica jak pomiędzy instrumentarium Galileusza a współczesnymi teleskopami.

Przez pół wieku genetycy nauczyli się oglądać poszczególne geny zlokalizowane na chromosomach. Rozdzielczość badań genetycznych w ostatnich latach bardzo wzrosła. Zanim jednak genetyka opanowała możliwość badania chromosomów gen po genie, mieliśmy jeszcze etap przejściowy, czyli możliwość oglądania/przyglądania się fragmentom chromosomów.

To właśnie ta rozdzielczość pozwalająca na ocenę fragmentów chromosomów zaczęła zmieniać zdanie uczonych o przyczynie zespołu Downa.

Zespół Downa bez dodatkowej pary chromosomów?

Oprócz znanych i typowych przypadków zespołu zaczęto opisywać dzieci z cechami klinicznymi zespołu Downa, u których nie wystąpiła trisomia 21. pary chromosomów. Zamiast trisomii zaczęto u nich stwierdzać istnienie dodatkowego fragmentu chromosomu 21. pary.

Jeśli istnienie niewielkiego fragmentu chromosomu 21. pary wystarczyło do wystąpienia objawów klinicznych zespołu Downa, to płynął stąd wniosek, że nie cały chromosom 21. pary jest niezbędny do wywołania zespołu Downa. Innymi słowy po raz pierwszy dokonano podziału genów znajdujących się na chromosomie 21 pary – na te ważne dla zespołu Downa i na te mniej ważne. To był prawdziwy przełom, gdyż zakwestionowano pewien dogmat, zgodnie z którym istnienie dodatkowego chromosomu 21. pary jest warunkiem koniecznym do ujawnienia się zespołu Downa.

W czasie, kiedy możliwe było badanie fragmentów chromosomów, znano tylko niektóre geny chromosomu 21. Innymi słowy, chromosom 21. pary przypominał nowo odkrytą wyspę, na mapę której naniesiono nazwy zaledwie kilku miejscowości. Mapy chromosomu 21. pary stawały się coraz doskonalsze.

Zobacz też: Czy można zdiagnozować zespół Downa przed porodem?

Badanie TSH – jak rozpoznać nadczynność lub niedoczynność tarczycy? [video]

Pierwszy zapis sekwencji genomu człowieka

W 2000 roku prezydent Stanów Zjednoczonych  obwieścił  światu, że projekt sekwencjonowania ludzkiego genomu został zakończony. Było to przedwczesne obwieszczenie o wymiarze politycznym, przyznające Stanom Zjednoczonym prymat w tym wielce prestiżowym projekcie, jednakże nie można zaprzeczyć, że w roku 2000 powstał pierwszy zapis sekwencji genomu człowieka.

Kolejne lata przynosiły coraz doskonalsze wersje genomu. Warto zaznaczyć, że chromosom 21. pary został zsekwencjonowany jako pierwszy. Pierwszeństwo tego chromosomu wynika z dwóch powodów: to główny „winowajca” w genetyce, odpowiedzialny za zespół Downa i najmniejszy chromosom w garniturze 23 par chromosomów człowieka.

Chromosom 21. pary pod lupą

Tak więc po wielu latach obraz chromosomu 21. pary bardzo się zmienił. Ten maleńki fragment ludzkiego materiału genetycznego z kilkoma jasnymi i ciemnymi prążkami wypełnił się genami. Innymi słowy mogliśmy po raz pierwszy spojrzeć na chromosom 21. pary z perspektywy genów.

Zaczęto więc mówić o genach, które odgrywają ważną rolę w powstaniu zespołu Downa. I tu znów musimy wrócić do badania fragmentów chromosomów. Specjaliści w zakresie badań nad etiopatogenezą zespołu Downa  prowadzą od wielu lat dyskusję nad zdefiniowaniem regionu krytycznego tego zespołu.

Region krytyczny zespołu Downa mógłby zostać określony jako najmniejszy odcinek chromosomu 21. pary, którego duplikacja (podwojenie) jest wystarczająca do wywołania zespołu Downa.

Region krytyczny zespołu Downa byłby to więc najmniejszy zestaw genów wystarczający do zapoczątkowania kaskady zdarzeń prowadzących do ujawnienia się zespołu Downa.

Nie ma jak dotąd pełnej zgody w kwestii wyznaczenia jednego regionu krytycznego zespołu Downa. Rozdzielczość badań genetycznych w ostatnich latach wzrosła na tyle, że możliwe jest przeglądanie chromosomów fragment po fragmencie, niejako gen po genie. Taka wysoka rozdzielczość badań genetycznych ma szczególne zastosowanie u dzieci z cechami klinicznymi zespołu Downa, u których nie stwierdza się trisomii 21. pary chromosomów.

W literaturze fachowej ukazały się ostatnio opisy osób z zespołem Downa, u których duplikacja w obrębie chromosomu 21. pary jest bardzo niewielka. W skrajnych przypadkach duplikacja dotyczy pojedynczego genu.

Zobacz też: Jakie jest prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z zespołem Downa?          

Gen DYRK1A

W tym miejscu warto zatrzymać się na chwilę przy genie DYRK1A – jednym z najbardziej badanych genów w pracy badawczej nad zespołem Downa.

Gen DYRK1A koduje białko o aktywności kinazy białkowej. Białko DYRK1 jest enzymem, który przeprowadza reakcję przyłączania grup fosforanowych do innych białek, prowadząc w ten sposób do aktywacji różnych bardzo ważnych protein.

Innymi słowy, bardzo wiele ważnych białek podlega regulacji ze strony białka DYRK1A.  Są to białka, których funkcja zależy od aktywności DYRK1A. Wzmożona aktywność tego genu prowadzi do nadmiernej fosforylacji szeregu innych białek, a to z kolei zaburza prawidłowe funkcjonowanie wielu białek.

Wśród białek podlegających fosforylacji ze strony DYRK1A jest również białko Tau, którego nieprawidłową funkcję opisuje się w chorobie Alzheimera. Kinaza białkówka DYRK1A fosforyluje kilkaset innych białek, a wydaje się, że lista białek regulowanych przez DYRK1A jest jeszcze niepełna.

Niedobór białka DYRK1A i jego skutki

Oprócz charakterystyki klinicznej białka DYRK1A warto przyjrzeć się skutkom niedoboru tego białka w organizmie.

W piśmiennictwie fachowym opisano przypadki dzieci z głęboką niepełnosprawnością intelektualną i różnymi zespołami wad wrodzonych, u których stwierdzono delecję (brak) jednego z dwóch genów DYRK1A.

Okazuje się, że brak jednej z dwóch kopii tego genu ma znacznie poważniejsze skutki kliniczne niż dodatkowa obecność genu DYRK1A. Wyniki te oznaczają jedno: w ujęciu klinicznym gen DYRK1A jest niezwykle wrażliwy na efekt dawki.

Warto w tym miejscu dodać, że tylko niektóre geny są wrażliwe na efekt dawki. Oznacza to, ekspresja genu jest ściśle regulowana.

Można w pewnym uproszczeniu przyjąć, że w przypadku zespołu Downa najważniejszą rolę odgrywają właśnie geny podlegające efektowi dawki. Pozostałe geny chromosomu 21. pary nie odgrywają prawdopodobnie większego znaczenia w powstaniu zespołu Downa, pomimo że występują aż w trzech kopiach.

Dzieje się tak dlatego, że ich zwiększona ekspresja nie rzutuje na funkcję innych genów. Nie dowiedzieliśmy się do końca, które geny chromosomu 21. pary podlegają efektowi dawki, a które od efektu dawki nie zależą. W tym miejscu należy zatrzymać się na chwilę nad modelami zwierzęcymi zespołu Downa.

Zobacz też: Diagnostyka prenatalna – czy może prowadzić do decyzji o przerwaniu ciąży?

Fragment pochodzi z książki „Zespół Downa w XXI wieku” (Stowarzyszenia Rodzin i Opiekunów Osób z Zespołem Downa „Bardziej Kochani”, 2013 r.). Publikacja za zgodą wydawcy.                

SKOMENTUJ
KOMENTARZE (1)
/rok temu
dacie więcej fotek z dziećmi downa? xD